Thuốc Imatinib: Công dụng, Liều dùng & Chống chỉ định

Imatinib (thường được biết đến rộng rãi với biệt dược gốc Glivec hoặc Gleevec) là hoạt chất đầu tiên thuộc nhóm chất ức chế tyrosine kinase (TKI) được phê duyệt, mở ra kỷ nguyên mới cho liệu pháp điều trị ung thư nhắm trúng đích. Được FDA cấp phép vào năm 2001, imatinib đã làm thay đổi hoàn toàn tiên lượng của bệnh nhân ung thư bạch cầu tủy mạn tính (CML) từ một căn bệnh gây tử vong nhanh chóng thành một bệnh lý mạn tính có thể kiểm soát lâu dài. Hiện nay, thuốc đóng vai trò chủ chốt trong điều trị CML, u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) và một số bệnh lý tăng sinh tủy ác tính khác.

Để dễ hình dung, tế bào ung thư giống như một chiếc xe bị kẹt chân ga, liên tục lao đi và nhân đôi không kiểm soát. Chân ga bị hỏng này chính là các protein kinase bất thường, đặc biệt là protein lai Bcr-Abl (được tạo ra bởi nhiễm sắc thể Philadelphia trong bệnh CML), cũng như các thụ thể c-Kit (CD117) và PDGFR. Imatinib hoạt động như một chiếc phanh thông minh. Thuốc gắn chính xác vào vị trí liên kết ATP trên các enzyme này, ngăn chặn quá trình truyền tín hiệu phospho hóa. Không có năng lượng và tín hiệu chỉ đạo, 'chiếc xe' tế bào ung thư sẽ bị dừng lại và tự hủy theo chu trình tự nhiên (apoptosis). Do chỉ nhắm mục tiêu vào các tế bào có protein lỗi này, imatinib ít gây tổn hại đến các tế bào khỏe mạnh hơn nhiều so với hóa trị truyền thống.

Cơ chế kháng thuốc

Qua thời gian, một số tế bào ung thư có thể thay đổi cấu trúc của 'ổ khóa' (đột biến điểm tại vùng gắn thuốc trên Bcr-Abl, như đột biến T315I) khiến imatinib không thể bám vào được nữa, dẫn đến hiện tượng kháng thuốc trên lâm sàng.

Imatinib có dược động học rất tối ưu khi dùng đường uống và được xử lý chủ yếu qua gan:

• Hấp thu: Thuốc hấp thu rất nhanh và hoàn toàn sau khi uống, với sinh khả dụng tuyệt đối đạt khoảng 98%. Nồng độ tối đa trong máu (Tmax) đạt được sau 2 đến 4 giờ.
• Phân bố: Khoảng 95% imatinib liên kết với protein huyết tương (chủ yếu là albumin và acid glycoprotein alpha-1). Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô cơ thể.
• Chuyển hóa: Imatinib được chuyển hóa chủ yếu tại gan qua hệ thống enzyme cytochrome P450, đặc biệt là CYP3A4. Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là N-desmethyl imatinib, có hiệu lực tương đương chất mẹ.
• Thải trừ: Thuốc được đào thải chủ yếu qua phân (khoảng 68%) và một phần nhỏ qua nước tiểu (khoảng 13%) dưới dạng các chất chuyển hóa và dạng nguyên vẹn. Thời gian bán thải (T1/2) của imatinib khoảng 18 giờ, và của chất chuyển hóa hoạt tính là khoảng 40 giờ, cho phép dùng thuốc 1 lần duy nhất mỗi ngày.

Cách uống imatinib liên quan chặt chẽ đến thức ăn nhằm giảm thiểu tác dụng phụ trên đường tiêu hóa:

• Dùng cùng bữa ăn: Imatinib nên được uống trong bữa ăn và kèm theo một ly nước lớn (khoảng 240ml) để hạn chế tối đa nguy cơ kích ứng dạ dày, buồn nôn hoặc nôn.
• Tránh bưởi chùm (grapefruit): Tuyệt đối không ăn bưởi chùm hoặc uống nước ép bưởi chùm trong thời gian điều trị. Bưởi chùm ức chế enzyme CYP3A4 ở ruột, làm tăng mạnh nồng độ imatinib trong máu, từ đó tăng nguy cơ gặp độc tính nguy hiểm.
• Hạn chế rượu bia: Rượu bia có thể làm tăng gánh nặng cho gan và làm trầm trọng thêm tác dụng phụ mệt mỏi, buồn nôn của thuốc.
• Sữa và các thực phẩm khác: Không có tương tác bất lợi đặc biệt nào với sữa hay các thực phẩm giàu canxi, nhưng việc duy trì một chế độ ăn thanh đạm, ít dầu mỡ sẽ giúp dạ dày dễ chịu hơn khi dùng thuốc.

Mặc dù an toàn hơn hóa trị cổ điển, imatinib vẫn có thể gây ra các tác dụng phụ từ nhẹ đến nghiêm trọng cần được giám sát chặt chẽ:

Tác dụng phụ thường gặp (ADR)

• Kích ứng tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng nhẹ.
• Giữ nước và phù: Phù quanh mắt (đặc trưng), phù bàn chân, cổ chân hoặc tăng cân đột ngột do giữ nước.
• Mệt mỏi và đau cơ xương khớp: Chuột rút, đau cơ, đau xương.
• Phát ban da: Ngứa, nổi mẩn đỏ trên da.

Độc tính nghiêm trọng

• Suy tủy xương: Giảm bạch cầu hạt trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và chảy máu nghiêm trọng.
• Độc tính trên gan: Tăng men gan (AST, ALT) và bilirubin, thậm chí gây suy gan cấp.
• Độc tính trên tim: Suy tim sung huyết, giảm phân suất tống máu trái (LVEF), đặc biệt ở người có bệnh tim nền.
• Xuất huyết dạ dày - ruột: Đặc biệt ở bệnh nhân u GIST có thể xảy ra chảy máu tại khối u.

Xử trí và quá liều

Không có chất giải độc đặc hiệu cho imatinib. Khi có dấu hiệu quá liều (nôn mửa dữ dội, suy tủy nặng, phù toàn thân), cần đưa bệnh nhân đến ngay cơ sở y tế gần nhất để tiến hành điều trị hỗ trợ nâng đỡ thể trạng và rửa dạ dày nếu mới uống.

Imatinib được chỉ định chính thức trong các trường hợp sau:

• Bạch cầu tủy mạn tính (CML): Bệnh nhân người lớn và trẻ em mới chẩn đoán hoặc ở giai đoạn tiến triển (giai đoạn tăng tốc, cơn bão blast) có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+).
• Bạch cầu cấp dòng lympho (Ph+ ALL): Phối hợp với hóa trị cho trẻ em hoặc người lớn mới chẩn đoán, hoặc dùng đơn trị cho người lớn tái phát/kháng trị.
• U mô đệm đường tiêu hóa (GIST): Điều trị các khối u GIST ác tính có Kit (CD117) dương tính không thể phẫu thuật cắt bỏ hoặc đã di căn; hoặc điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật ở người lớn có nguy cơ tái phát cao.
• Hội chứng tăng sinh tủy (MDS/MPD): Liên quan đến sự tái sắp xếp gen PDGFR.
• Hội chứng tăng bạch cầu ái toan tiến triển (HES/CEL): Có sự hiện diện của gen lai FIP1L1-PDGFR-alpha.
• Sợi hóa da lồi (DFSP): U xơ ác tính đường kính lớn không thể phẫu thuật hoặc đã di căn.

Liều lượng imatinib được cá thể hóa tùy thuộc vào loại bệnh, giai đoạn bệnh và khả năng dung nạp của bệnh nhân. Dưới đây là liều dùng thông thường tham khảo:

Liều dùng ở người lớn

• Bệnh CML giai đoạn mạn tính: 400 mg/ngày, uống 1 lần. Có thể tăng lên 600 mg hoặc tối đa 800 mg/ngày (chia làm 2 lần, sáng và tối) nếu không đạt đáp ứng đủ tốt và không có độc tính nặng.
• Bệnh CML giai đoạn tăng tốc hoặc cơn bão blast: 600 mg hoặc 800 mg/ngày.
• U GIST: 400 mg/ngày. Có thể tăng lên 800 mg/ngày (chia làm 2 lần) nếu bệnh tiến triển. Điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật thường kéo dài 3 năm.

Chỉnh liều ở đối tượng đặc biệt

• Suy gan/Suy thận: Cần giảm liều khởi đầu xuống 300 - 400 mg/ngày ở bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng hoặc suy thận nặng (ClCr < 20 ml/phút).
• Trẻ em: Liều lượng được tính theo diện tích bề mặt cơ thể (thường là 340 mg/m²/ngày, tối đa 600 mg/ngày).

Cách dùng và xử trí

• Uống nguyên viên với một ly nước lớn trong bữa ăn. Với bệnh nhân không nuốt được viên, có thể hòa tan viên thuốc vào nước hoặc nước táo không ga (100mg hòa trong 50ml), khuấy đều và uống ngay.
• Quên liều: Nếu quên một liều, hãy bỏ qua liều đó và uống liều tiếp theo đúng lịch trình cũ. Tuyệt đối không uống gấp đôi liều để bù.
• Ngừng thuốc: Chỉ dừng thuốc khi có chỉ định của bác sĩ điều trị, không tự ý ngưng thuốc ngay cả khi cảm thấy khỏe mạnh.

Imatinib chủ yếu được bào chế dưới dạng viên dùng đường uống để bệnh nhân có thể tự điều trị ngoại trú tại nhà một cách thuận tiện:

• Viên nén bao phim hoặc Viên nang cứng: Đây là dạng dùng phổ biến nhất.
• Các hàm lượng thông dụng: 100 mg và 400 mg. Viên 100 mg giúp dễ dàng chia nhỏ liều hoặc chỉnh liều linh hoạt cho trẻ em và người suy gan, suy thận. Viên 400 mg tiện lợi cho việc uống 1 lần duy nhất mỗi ngày ở liều chuẩn.
• Ưu điểm: Tiện lợi, sinh khả dụng rất cao, không cần phải nằm viện để truyền dịch như hóa trị truyền thống.
• Nhược điểm: Kích thước viên 400mg tương đối lớn, có thể gây khó nuốt cho người già và trẻ nhỏ (khắc phục bằng cách hòa tan vào nước).

Imatinib tương tác với rất nhiều thuốc do chuyển hóa qua gan. Cần lưu ý các nhóm tương tác chính sau:

• Chất ức chế CYP3A4 mạnh (làm tăng nồng độ Imatinib): Ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, ritonavir. Tránh dùng phối hợp vì làm tăng nguy cơ độc tính nguy hiểm.
• Chất cảm ứng CYP3A4 mạnh (làm giảm tác dụng Imatinib): Rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, đặc biệt là thảo duyệt St. John's Wort. Phối hợp này có thể khiến điều trị ung thư thất bại.
• Thuốc bị ảnh hưởng bởi Imatinib: Imatinib ức chế CYP3A4, CYP2C9 và CYP2D6, làm tăng nồng độ các thuốc dùng kèm như simvastatin, cyclosporin, metoprolol, và đặc biệt là Warfarin (tăng nguy cơ xuất huyết nặng). Tránh dùng warfarin, thay thế bằng heparin nếu cần kháng đông.
• Acetaminophen (Paracetamol): Imatinib có thể ức chế sự glucuronide hóa của paracetamol, làm tăng độc tính trên gan. Tránh dùng liều cao paracetamol khi đang điều trị bằng imatinib.

Cần đặc biệt lưu ý các chống chỉ định và cảnh báo quan trọng khi sử dụng imatinib:

Chống chỉ định tuyệt đối

• Mẫn cảm với hoạt chất imatinib hoặc bất cứ thành phần tá dược nào của thuốc.

Thận trọng và Cảnh báo đặc biệt

• Phụ nữ mang thai: Imatinib có thể gây độc cho thai nhi, gây dị tật bẩm sinh hoặc sảy thai. Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ bắt buộc phải sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị và ít nhất 15 ngày sau liều cuối cùng. Chỉ dùng thuốc khi lợi ích vượt trội nguy cơ đối với tính mạng của người mẹ.
• Phụ nữ cho con bú: Thuốc và chất chuyển hóa bài tiết qua sữa mẹ. Khuyến cáo ngưng cho con bú trong thời gian dùng thuốc và ít nhất 1 tháng sau liều cuối cùng.
• Suy gan và suy tim: Cần theo dõi định kỳ men gan và chức năng tim (siêu âm tim) trước và trong quá trình điều trị.
• Trẻ em: Có thể gây chậm phát triển thể chất (chiều cao), cần theo dõi sát sự tăng trưởng của trẻ.

1. Dược thư Quốc gia Việt Nam (Bản cập nhật mới nhất) - Chuyên luận Imatinib.
2. Hướng dẫn sử dụng thuốc của FDA (U.S. Food and Drug Administration) cho Gleevec (imatinib mesylate).
3. Lexicomp Online, Pediatric & Neonatal Lexi-Drugs, Hudson, Ohio: UpToDate, Inc.
4. Thông tin kê đơn sản phẩm Glivec - Novartis.