Thuốc Gefitinib: Công dụng, Liều dùng & Chống chỉ định

Gefitinib là một hoạt chất điều trị ung thư trúng đích, thuộc nhóm thuốc thế hệ đầu tiên ức chế hoạt tính enzyme tyrosine kinase của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR-TKI). Được phê duyệt lần đầu bởi FDA vào năm 2003, Gefitinib đánh dấu một bước tiến vượt bậc trong kỷ nguyên y học cá thể hóa điều trị ung thư. Thay vì tiêu diệt tất cả các tế bào đang phân chia nhanh như hóa trị truyền thống, Gefitinib hoạt động như một "viên đạn thông minh", chỉ tấn công và phong tỏa các tế bào ác tính có mang đột biến gen EGFR cụ thể. Biệt dược gốc nổi tiếng nhất của hoạt chất này là Iressa của hãng AstraZeneca. Hiện nay, Gefitinib giữ vai trò nền tảng trong phác đồ điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển hoặc di căn có đột biến hoạt hóa EGFR.

Để hiểu một cách đơn giản, các tế bào ung thư phổi giống như một chiếc xe bị kẹt chân ga, liên tục tăng tốc và phân chia không kiểm soát. "Chân ga" này chính là thụ thể EGFR nằm trên bề mặt tế bào. Khi các yếu tố tăng trưởng gắn vào EGFR, nó sẽ kích hoạt enzyme tyrosine kinase ở bên trong tế bào, truyền đi mệnh lệnh phân chia liên tục.

Gefitinib hoạt động bằng cách gắn cạnh tranh trực tiếp với Adenosine triphosphate (ATP) tại vùng xúc tác tyrosine kinase của EGFR. Khi không có ATP, enzyme này bị khóa chặt, cắt đứt hoàn toàn chuỗi truyền tín hiệu sinh tồn nội bào. Kết quả là tế bào ung thư bị "bỏ đói" tín hiệu phát triển, ngừng phân chia và tự chết theo chu trình (apoptosis).

Cơ chế kháng thuốc

Sau khoảng 10 - 12 tháng điều trị ổn định, tế bào ung thư thường tìm cách biến đổi cấu trúc để tránh né tác dụng của thuốc. Đột biến kháng thuốc phổ biến nhất là T790M ở exon 20 (gặp ở 50 - 60% trường hợp), làm thay đổi cấu hình receptor khiến Gefitinib không thể gắn kết được nữa. Khi xảy ra hiện tượng kháng thuốc này, bác sĩ sẽ cân nhắc chuyển sang các thuốc thế hệ mới hơn như Osimertinib.

Dược động học của Gefitinib được đặc trưng bởi các quá trình sau:

• Hấp thu: Sau khi uống, Gefitinib hấp thu tương đối chậm. Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) đạt được sau 3 đến 7 giờ (Tmax). Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc đạt trung bình khoảng 59% và không bị ảnh hưởng đáng kể bởi thức ăn.
• Phân bố: Gefitinib phân bố rộng khắp cơ thể với thể tích phân bố rất lớn (Vd khoảng 1400 lít), cho thấy thuốc đi sâu vào các mô cơ thể. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương rất cao, đạt khoảng 90% (chủ yếu gắn với albumin và alpha-1-acid glycoprotein).
• Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa mạnh mẽ tại gan, chủ yếu thông qua enzyme CYP3A4 của hệ cytochrome P450. Chất chuyển hóa chính là O-desmethyl gefitinib có hoạt tính sinh học yếu hơn nhiều so với chất mẹ.
• Thải trừ: Gefitinib được thải trừ chủ yếu qua phân (khoảng 86% dưới dạng chất chuyển hóa và dạng chưa biến đổi) và một lượng rất nhỏ qua nước tiểu (dưới 4%). Thời gian bán thải (T1/2) kéo dài khoảng 48 giờ, cho phép người bệnh chỉ cần uống một lần duy nhất mỗi ngày.

Gefitinib có thể được uống cùng hoặc không cùng thức ăn, tức là bạn có thể uống lúc đói hay lúc no đều được. Tuy nhiên, bạn nên duy trì uống thuốc vào một khung giờ cố định trong ngày để đảm bảo nồng độ thuốc ổn định.

Các lưu ý quan trọng về thực phẩm và đồ uống:

• Nước bưởi chùm (Grapefruit): Tuyệt đối không ăn bưởi chùm hoặc uống nước ép bưởi chùm trong quá trình điều trị. Bưởi chùm chứa các chất ức chế mạnh enzyme CYP3A4 ở ruột, làm giảm khả năng phân hủy Gefitinib, dẫn đến tăng vọt nồng độ thuốc trong máu và tăng nguy cơ độc tính nguy hiểm.
• Rượu, bia và cồn: Nên tránh hoàn toàn vì cồn gây độc cho gan, trong khi Gefitinib cũng chuyển hóa qua gan và có thể gây tăng men gan. Sự kết hợp này làm tăng gấp đôi gánh nặng cho lá gan của bạn.
• Trà, cà phê và sữa: Không uống chung thuốc trực tiếp với các loại đồ uống này. Hãy luôn uống Gefitinib với một ly nước lọc lớn (khoảng 150 - 200ml).

Mặc dù là liệu pháp nhắm trúng đích ít gây rụng tóc hay suy tủy nặng như hóa trị, Gefitinib vẫn có những tác dụng phụ đặc trưng cần lưu ý.

Các tác dụng phụ thường gặp

• Phản ứng trên da: Nổi ban dạng mụn trứng cá, khô da, ngứa, nứt nẻ móng tay chân. Đây là dấu hiệu cho thấy thuốc đang hoạt động vì EGFR cũng có nhiều ở tế bào da lành.
• Rối loạn tiêu hóa: Tiêu chảy (thường ở mức độ nhẹ đến trung bình), buồn nôn, chán ăn.
• Tăng men gan: Tăng chỉ số AST, ALT trong xét nghiệm máu định kỳ.

Các phản ứng nghiêm trọng (Cần cấp cứu ngay)

• Bệnh phổi kẽ (ILD): Đây là độc tính nguy hiểm nhất mặc dù hiếm gặp (khoảng 1%). Nếu bạn đột ngột bị khó thở tăng dần, ho khan, sốt cao, hãy đến ngay bệnh viện gần nhất.
• Tiêu chảy nặng: Tiêu chảy mất kiểm soát dẫn đến mất nước và điện giải cấp tính.
• Độc tính trên mắt: Viêm giác mạc, loét giác mạc gây nhìn mờ, đau mắt, sợ ánh sáng.
• Thủng đường tiêu hóa: Đau bụng dữ dội đột ngột, nôn ra máu hoặc đi ngoài phân đen.

Cách xử trí ban đầu

Đối với khô da và phát ban nhẹ, hãy dưỡng ẩm thường xuyên bằng kem bôi dịu nhẹ không chứa hương liệu. Nếu bị tiêu chảy nhẹ, hãy uống nhiều nước bù điện giải (Oresol) và dùng thuốc loperamide theo hướng dẫn của dược sĩ. Tuyệt đối không tự ý ngưng thuốc hoặc tự điều chỉnh liều mà không có chỉ định từ bác sĩ điều trị.

Gefitinib được chỉ định chính thức trong các trường hợp sau:

• Điều trị bước một (First-line): Dành cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, có mang đột biến hoạt hóa thụ thể EGFR (như mất đoạn exon 19 hoặc đột biến điểm L858R ở exon 21).
• Điều trị bước tiếp theo: Cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR dương tính đã từng điều trị bằng các phác đồ hóa trị trước đó nhưng không hiệu quả hoặc bệnh tiến triển nặng hơn.

Mục tiêu điều trị

Thuốc hướng tới việc kiểm soát sự phát triển của khối u, thu nhỏ kích thước u, giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh (như ho, đau ngực, khó thở), kéo dài thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) và nâng cao chất lượng cuộc sống hàng ngày cho bệnh nhân.

Liều lượng và cách dùng dưới đây mang tính chất tham khảo phổ biến, việc sử dụng cụ thể phải tuyệt đối tuân theo đơn thuốc của bác sĩ điều trị:

Liều dùng thông thường ở người lớn

• Liều chuẩn: 250 mg (1 viên) uống mỗi ngày một lần.
• Thời gian điều trị: Tiếp tục dùng thuốc cho đến khi bệnh tiến triển nặng hơn hoặc cơ thể không còn dung nạp được do độc tính quá lớn.

Điều chỉnh liều trong các trường hợp đặc biệt

• Suy thận hoặc Suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến nặng hoặc suy gan nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên, cần cực kỳ thận trọng và theo dõi sát sao men gan ở bệnh nhân suy gan vừa đến nặng.
• Trẻ em: Hiệu quả và độ an toàn của Gefitinib chưa được thiết lập ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi, vì vậy khuyến cáo không sử dụng.
• Người cao tuổi: Không cần hiệu chỉnh liều riêng cho người lớn tuổi.

Cách dùng và Xử trí khi quên liều

• Cách dùng: Nuốt nguyên viên thuốc với nước lọc. Đối với bệnh nhân khó nuốt, có thể phân tán viên thuốc bằng cách thả vào nửa ly nước ấm (không ga, không nóng), khuấy đều cho đến khi viên rã hoàn toàn (khoảng 10-15 phút) và uống ngay lập tức. Tráng lại ly bằng một ít nước và uống hết để đảm bảo đủ liều.
• Xử trí khi quên liều: Nếu quên một liều và thời gian đến liều tiếp theo còn trên 12 giờ, hãy uống ngay liều đã quên. Nếu thời gian đến liều tiếp theo dưới 12 giờ, hãy bỏ qua liều quên và uống liều tiếp theo đúng lịch trình. Tuyệt đối không uống gấp đôi liều để bù cho liều đã quên.

Gefitinib hiện nay được bào chế và lưu hành phổ biến nhất dưới dạng:

• Viên nén bao phim: Hàm lượng phổ biến là 250 mg. Đây là dạng dùng tiện lợi nhất, giúp người bệnh có thể dễ dàng tự điều trị ngoại trú tại nhà mà không cần phải nằm viện truyền hóa chất như trước đây.
• Ưu điểm: Dễ bảo quản, liều lượng phân chia chính xác, dễ mang theo bên người, giảm thiểu chi phí nằm viện và nâng cao tính tự chủ của bệnh nhân.
• Nhược điểm: Viên thuốc có kích thước tương đối lớn, có thể gây khó nuốt đối với một số bệnh nhân lớn tuổi hoặc người bị suy kiệt nặng (tuy nhiên nhược điểm này có thể khắc phục bằng cách hòa tan viên thuốc trong nước như hướng dẫn ở phần cách dùng).

Gefitinib là thuốc có nguy cơ tương tác rất cao do chuyển hóa qua hệ enzyme gan và phụ thuộc vào độ pH của dạ dày để hấp thu. Hãy thông báo cho bác sĩ tất cả các thuốc bạn đang dùng, bao gồm cả thuốc kê đơn, không kê đơn và thực phẩm chức năng.

Các tương tác thuốc quan trọng:

• Thuốc kháng acid dạ dày (PPI, H2, Antacid): Các thuốc như Omeprazole, Ranitidine, hay các thuốc trung hòa acid dạ dày làm tăng pH dạ dày, từ đó làm giảm nghiêm trọng độ tan và độ hấp thu của Gefitinib (có thể giảm tới 47% nồng độ thuốc trong máu). Cách phòng tránh: Nên uống Gefitinib cách xa các thuốc kháng acid tối thiểu 2 giờ trước hoặc 6 giờ sau khi dùng các thuốc này.
• Chất cảm ứng mạnh CYP3A4: Các thuốc như Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepine, Phenobarbital hay thảo dược St. John's Wort làm tăng tốc độ phân hủy Gefitinib, làm mất tác dụng điều trị của thuốc. Tránh phối hợp các thuốc này.
• Chất ức chế mạnh CYP3A4: Ketoconazole, Itraconazole, Erythromycin, Clarithromycin làm giảm chuyển hóa Gefitinib, dẫn đến tích tụ thuốc gây độc tính nghiêm trọng.
• Thuốc chống đông máu (Warfarin): Gefitinib có thể làm tăng nguy cơ chảy máu khi dùng cùng Warfarin. Cần theo dõi chỉ số INR thường xuyên hơn nếu bắt buộc phải dùng chung.

Để đảm bảo an toàn tuyệt đối trong quá trình điều trị, Gefitinib chống chỉ định hoặc cần cực kỳ thận trọng trong các trường hợp sau:

Chống chỉ định tuyệt đối

• Mẫn cảm hoặc dị ứng với Gefitinib hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.
• Phụ nữ đang trong thời kỳ cho con bú.

Thận trọng và Cảnh báo đặc biệt

• Bệnh phổi kẽ (ILD): Cần hết sức thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử xơ phổi, viêm phổi kẽ hoặc người hút thuốc lá nặng vì nguy cơ tiến triển ILD cấp tính đe dọa tính mạng. Nếu phát hiện ILD, phải ngừng Gefitinib vĩnh viễn ngay lập tức.
• Suy gan: Cần theo dõi định kỳ chức năng gan (ALT, AST, Bilirubin) mỗi 1-2 tháng một lần hoặc thường xuyên hơn do nguy cơ tăng men gan và độc tính trên gan.
• Phụ nữ mang thai: Gefitinib có thể gây độc cho thai nhi (gây sảy thai hoặc dị tật bẩm sinh). Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ bắt buộc phải sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và kéo dài ít nhất 1 tháng sau liều cuối cùng.

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022; Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ của Bộ Y tế Việt Nam; FDA Approved Label - Iressa (gefitinib); EMA Product Information; Lexicomp; DrugBank Online.